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Polimorfismos en los genes del sistema de reparación de apareamientos erróneos (MMR) y su relación con las mutaciones inestables

Investigadora Principal:

M.Sc. Melissa Vásquez Cerdas

Investigadores Asociados:

M.Sc. Rebeca Vindas Smith, Dr. Fernando Morales Montero, Dra. Patricia Cuenca Berger, Dra. Carolina Santamaría Ulloa

Descripción:

Vigencia del Proyecto: 01/01/2007 al 31/12/2014

El incremento en el número de copias de repeticiones en ciertas secuencias microsatélites es la base molecular de una creciente lista de enfermedades genéticas humanas y, en concreto, la expansión de trinucleótidos repetidos es común en la mayoría de estos trastornos. Las secuencias de trinucleótidos repetidos en la población normal, tienen un número de repeticiones bajo que se mantiene de generación en generación. A partir de un determinado número de repeticiones la secuencia se vuelve inestable. Varios estudios han sugerido que la dinámica mutacional de la inestabilidad de repeticiones en tandem es compleja y es probable que involucre muchos factores modificadores diferentes. Estos modificadores se han clasificado en dos grupos de acuerdo a su asociación con la repetición: 1-modificadores cis que están directamente asociados con la repetición y 2-modificadores de acción trans que contribuyen a la inestabilidad a través de la interacción con el tracto de repeticiones.

En cuanto a los modificadores trans, los estudios in vitro y los datos de bacterias, de levadura y los modelos de ratón, indican que algunas de las proteínas implicadas en la replicación y reparación del ADN podrían actuar como modificadores de la inestabilidad de las repeticiones en tandem. El sistema de reparación de apareamientos erróneos (MMR ó Mismatch Repair) es un mecanismo de reparación postreplicativa encargado de corregir bases mal apareadas y de eliminar pequeños bucles que se producen en el ADN durante la replicación. Las proteínas del MMR están muy conservadas evolutivamente, lo que pone de manifiesto la importancia de este tipo de reparación para mantener la integridad del genoma en todos los organismos.

Debido a que los bucles son usualmente encontrados dentro de secuencias de ADN repetitivo y son responsables de ganancias o pérdidas de unidades de repeticiones cortas, es posible que variaciones en los genes del MMR puedan afectar la estabilidad de las secuencias de trinucleótidos repetidos asociados con enfermedades humanas. Por lo tanto, las proteínas del MMR son buenos candidatos, ya que el MMR es necesario para mantener la estabilidad y la integridad del genoma, y además está implicado en el cáncer. Los experimentos con modelos de ratones transgénicos implican fuertemente a los genes del MMR como modificadores en el mecanismo de expansión de repeticiones tanto en la línea somática como germinal.

Por otra parte los niveles de las proteínas MMR pueden ser cambiados, debido a diferentes patrones de metilación de los promotores de estos genes. La hipermetilación, como se observa en muchos tumores, podría apagar o silenciar los genes, y los cambios en el patrón de metilación podrían alterar los niveles de transcritos de los genes MMR, lo cual podría llevar a diferentes niveles de proteínas.

Sin embargo, a pesar de lo mencionado anteriormente, el papel del MMR en la inestabilidad de trinucleótidos repetidos es controversial. Ampliar el conocimiento sobre los procesos genéticos involucrados en las expansiones de tripletas repetidas y entender los mecanismos responsables de estas expansiones es muy importante para conocer mejor la etiología y evolución de estas enfermedades.

El objetivo de este proyecto es determinar si la variación somática residual y/o la variación intergeneracional en enfermedades causadas por mutaciones inestables como la distrofia miotónica tipo 1, pueden ser explicadas por factores genéticos como polimorfismos en los genes del MMR y por los niveles y patrones de metilación de los promotores de los genes del MMR.

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