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Convergencia entre el dearousal defensivo, el aprendizaje y la atención: habituación y auto-acicalamiento en el contexto de la regulación emocional

Investigador Principal:

Lic. Mijail Rojas Carvajal

Investigadores Asociados:

Ph.D. Juan Carlos Brenes Sáenz

Ph.D Andrey Sequeira Cordero

PhD. Odir Rodríguez Villagra

Descripción:

Vigencia del Proyecto: 01/01/2017 al 31/12/2019

Resumen Ejecutivo:

La habituación es una forma de aprendizaje no asociativo que permite la reducción de una respuesta motora o sensorial ante la repetida o prolongada exposición a su factor causal. Esta capacidad está presente en prácticamente todos los reinos biológicos, y posee distintas funcionalidades a nivel de células individuales y de sistemas biológicos en tanto mecanismo primigenio de memoria/atención. Además, se ha postulado como un buen predictor de otras capacidades cognitivas más complejas, ya que se ha sugerido que funciona como un andamiaje para el desarrollo de otras habilidades superiores. Para el estudio de los mecanismos conductuales y neurobiológicos implicados en estos procesos se ha utilizado ampliamente a la rata como modelo animal, así como su respuesta defensiva incrementada ante la exposición a un ambiente novedoso e inescapable como la prueba del campo abierto (CA). Una vez en este ambiente, la rata explora exhaustivamente para después reducir sus conductas orientadas a disminuir el nivel de incertidumbre sobre las posibles fuentes de amenaza, a saber, locomoción y exploración vertical. Esta reducción en las respuestas defensivas es considerada como un proceso de habituación.

La habituación de las conductas defensivas dentro del CA ha demostrado ser modulada por distintas manipulaciones, por ejemplo, mediante el enriquecimiento ambiental (EA). El EA consiste en la crianza de los animales dentro de ambientes espaciosos y altamente estimulados. Esto ejerce mejoras cognitivas a distintos niveles (memoria y atención), facilitando además la habituación al CA. Dichas mejoras se han vinculado con la modulación en la plasticidad cerebral inducida por el EA, en tanto regula la expresión de genes relacionados con la reconfiguración de la citoarquitectura dendrítica tales como el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), su receptor Trk-B, una de las proteínas involucradas en la transducción celular de su señal, p250-GAP y el microARN132/134. Además, el EA también ejerce su modulación a través de la facilitación del BDNF en otros procesos de plasticidad mediante vías glutamatérgicas relacionadas con el receptor N-metil D-aspartato (NMDA).

Asimismo, el EA ha mostrado incrementar el despliegue del auto-acicalamiento (AA) en el CA conforme las conductas defensivas disminuyen. Dado que el valor del AA en la regulación afectiva es cada vez más alto dentro de los modelos roedores que pretenden dar cuenta de su modulación, se ha sugerido que su incremento se debe a mecanismos compensatorios de reducción de la excitación o “arousal” emocional. Por ello, cabe la posibilidad de que mecanismos como la habituación se encuentren involucrados en su aparición.

A partir de esta evidencia, es posible establecer algunas inferencias, a saber: (1) los mecanismos involucrados en la habituación sirven como plataforma para otros procesos cognitivos más complejos como los requeridos en tareas de aprendizaje operante; (2) la modulación de la habituación podría generar cambios en otros sistemas atencionales y de memoria; (3) los cambios en la habituación podrían vincularse con cambios en el despliegue del AA; (4) que el EA podría modular la habituación y otro sistemas atencionales y de memoria; y (5) que cambios en la capacidad de habituación están vinculados con diferencias en la expresión de los genes implicados en la cascada del BDNF, así como con cambios en la eficiencia de la neurotransmisión glutamatérgica.

A partir de estas ideas, el presente proyecto tiene como objetivo identificar mediante el uso de manipulaciones ambientales y farmacológicas, la relación entre la habituación como sistema básico de procesamiento de información, y el funcionamiento de sistemas atencionales y de memoria más complejos, destacando el papel de la habituación en la modulación afectiva a través del estudio del AA, e identificando los cambios genéticos involucrados. Para llevarlo a cabo, utilizaremos un modelo de aprendizaje en ratas. Primero, expondremos a un grupo de animales a 1 o 2 meses de EA y evaluaremos su capacidad de habituación tras la exposición a CA repetidos con 30 distintos intervalos de separación. Luego, expondremos a un segundo grupo de animales a 30 días de EA y evaluaremos su capacidad de habituación mediante 4 exposiciones al CA cada 7 días. Una vez evaluado cómo el EA modula la habituación a largo plazo en distintos intervalos, evaluaremos un tercer grupo de animales expuestos a 30 días de EA mediante 5 CA cada 7 días, y mediremos su capacidad de memoria espacial en una prueba llamada laberinto de Barnes (LB). Además, analizaremos los cambios en la expresión génica inducidos por el EE en el BDNF, el Trk-B, el p250-GAP y el microARN132/134. Realizaremos una réplica del tercer experimento adicionando una prueba para la evaluación de la memoria y la atención conocida como prueba de evitación activa (EAct). Dado que la EAct utiliza choques eléctricos, se ejecutará este nuevo experimento con el fin de contar con una muestra con y sin experiencia de choque dentro del análisis de expresión. También, evaluaremos una muestra de animales con el fin de describir grupos de alta y baja capacidad de habituación al CA. Luego, evaluaremos sus capacidades en el LB y la EAct con el fin de desarrollar un modelo estadístico (modelo de efectos fijos y aleatorios) de la vinculación entre la capacidad de habituación y otras capacidades cognitivas más complejas incluyendo además los marcadores genéticos para estos animales. Por último, evaluaremos si la potenciación de la habituación mediante un agonista del receptor NMDA tiene la capacidad de modular la memoria espacial en el LB y la atención en la EAct, así como de ejercer cambios plásticos en los marcadores genéticos estudiados.

A partir de esta evidencia se pretende dar cuenta de la relación entre la habituación como sistema primigenio de memoria/atención, y algunos de los mecanismos subyacentes a otras capacidades cognitivas como la memoria espacial y la atención. Para ello analizaremos las diferencias individuales en la habitación, así como las diferencias inducidas por el EA y el agonista del receptor NMDA. Pero además, ofreceremos un modelo explicativo estadístico sobre la relación de las variables, considerando diferencias individuales, tratamientos y el desempeño en las tareas (análisis de efectos fijos y aleatorios).

Dado que se han descrito deficiencias en la capacidad de habituación dentro de trastornos como el déficit atencional, el trastorno obsesivo-compulsivo y los desórdenes dentro del espectro autista, el entendimiento de la habituación y su relación con otros parámetros atencionales y de memoria, tanto en términos conductuales como neuroquímicos, toma relevancia tanto para la investigación básica como con miras a futuras aplicaciones. También se ha descrito, tanto a nivel de modelos (e.g., ratas) como en seres humanos, que el AA está vinculado con algunos de los trastornos anteriormente mencionados. Y dado que el AA se constituye como el eje central en distintos modelos animales, su entendimiento brindará no solo evidencia en torno a la habituación y el de-arousal defensivo, sino que además permitirá comprender sus cambios a la luz de otros modelos psicobiológicos. Por ello, la implementación de modelos que modulen y den cuenta de los cambios en la habitación y el AA, así como de aquellos que permitan la manipulación mediante fármacos, podrían brindar no solo evidencia básica, sino que también podría brindar información sobre posibles formas de aplicación desde un enfoque paliativo.

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